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九月4日
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克拉霉素為半合成14元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類藥物，口服生物利用度高，在肺等組織中血藥濃度高且持久，抗菌活性較紅霉素強(qiáng)，對(duì)肺炎支原體則更能發(fā)揮其抑制蛋白合成的獨(dú)特作用，不良反應(yīng)較少。該藥在本院用量較大，且科室分布廣泛、用法多樣，現(xiàn)將克拉霉素分散片的門診處方進(jìn)行回顧性點(diǎn)評(píng)，供臨床參考。
1資料與方法
1.1一般資料 通過(guò)醫(yī)院信息系統(tǒng)，從2011年9月9日至11月16日的門診處方中，隨機(jī)抽取45d內(nèi)含克拉霉素分散片（四川省旺林堂藥業(yè)有限公司，250mg×8片）的全部處方。
1.2方法 用Exce12003記錄患者性別、年齡、就診科室、臨床診斷及處方正文，利用排序功能統(tǒng)計(jì)藥物聯(lián)用、劑量、用法及療程等。依據(jù)《醫(yī)院處方點(diǎn)評(píng)管理規(guī)范》（試行）、藥品說(shuō)明書及公開(kāi)發(fā)表的較有影響的文獻(xiàn)資料等，從選藥、使用頻次、用量、藥物聯(lián)用、總劑量及特殊人群用藥等方面進(jìn)行點(diǎn)評(píng)。
2結(jié)果
2.1處方分布 共檢出含克拉霉素分散片處方230張，單用79張，占34.35％；聯(lián)用抗菌藥物35張，占15.22％；聯(lián)用其他藥物116張，占50.43％。
2.2性別和年齡分布男性患者145例，占63.04％；女性患者85 例，占36.96％。年齡分布：14歲7例，占3 . 04％，未見(jiàn)6個(gè)月以下兒童；> 14-18歲8例，占3.48％；> 18-60歲150例，占65.22％； >60-80歲48例，占20.87％；> 80歲15例，占6. 52％；年齡不詳2例，占0.87％
2.3給藥方法及時(shí)間所有處方均指明口服。作為分散片，克拉霉素可以在溫水中分散后口服，但所有處方均未提及，這可能與克拉霉素有較強(qiáng)的苦味，分散后口服將更加困難有關(guān)。說(shuō)明書中提到食物可稍延緩其吸收，但對(duì)生物利用度無(wú)影響。由于該藥常引起胃腸道反應(yīng)，故?？陬^叮囑患者于餐中或餐后服用。
2.4給藥間隔、劑量和療程
2.4.1 給藥間隔 該藥說(shuō)明書規(guī)定，成人推薦劑量為250mg，每天2次。嚴(yán)重感染時(shí)，劑量增加為500mg，每天2次，療程為6一 14d。6個(gè)月以上兒童為7.5mkg，每天2次，也可按以下方法給藥:62.5mg，每天2次（體質(zhì)量8-11kg）；125.0mg，每天2次（體質(zhì)量12一19g）；187.5mg，每天2次（體質(zhì)量20一29kg）；250.0 mg，每天2次（體質(zhì)量30-40kg）。
2.4.2 給藥劑量 被調(diào)查處方中的克拉霉素用法多樣，與說(shuō)明書的符合率不高。其中，<250 mg、每天2次者2例，占0.87％，患者均為兒童；250mg、每天2次者179例，占77.83％；250mg、每天1次者2例，占0.87％；250mg、每天3次者21例，占9.13％； 500mg、每天2次者20例，占8.70％；500mg、每天1次者4例，占1.74％；500mg、每天3次者2例，占0.87％。每天3次的用法，大多出自內(nèi)科的某一低年資醫(yī)生。
2.4.3療程 療程小于4d者4例，占1.74％；4 d者64例，占 27.83％；5-6d者20例，占8.70％；8d者102例，占44.35％；10-16d 者39例，占16.96％；20d者1例，占0.43％。說(shuō)明書規(guī)定，療程應(yīng)為6-14d，結(jié)合被調(diào)查處方的臨床診斷，其療程稍偏短，這可能與《處方管理辦法》規(guī)定普通處方不得超過(guò)7d量有關(guān)。本調(diào)查中，克拉霉素與質(zhì)子泵抑制劑三聯(lián)清除幽門螺桿菌（HP）的5張?zhí)幏街校?例療程為10d，1例為4d，1例為8d。
2.5臨床診斷與用藥合理性
2.5.1臨床科室分布 呼吸內(nèi)科87例，占37．83％；急診內(nèi)科39 例，占16．96％；消化內(nèi)科6例，占2.61％；耳鼻喉科35例，占15．22％；泌尿外科34例，占14.78％；普外科10例，占4.35％；腫瘤外科6 例，占2.61％；血液內(nèi)科7例，占3.04％；其他科室6例，占2.61％。
2.5.2 說(shuō)明書規(guī)定的適應(yīng)證（1）鼻咽及扁桃體感染；（2）下呼吸道感染；（3）皮膚及軟組織感染；（4）急性中耳炎、肺炎及支原體肺炎、沙眼衣原體引起的尿道炎及宮頸炎；（5）軍團(tuán)菌感染或與其他藥物聯(lián)合用于鳥型分枝桿菌感染或HP感染。
2.5.3被調(diào)查處方診斷分布鼻炎17例（7.39％），急性支氣管炎18例（7.83％），慢性前列腺炎12例（5.22％），上呼吸道感染56例（24 .35％），咽炎9例（3.91％），支氣管炎25例（10.87％），其他93例（40.43％）。
2.6藥物相互作用 克拉霉素對(duì)氨茶堿的體內(nèi)代謝略有影響，一般不需要調(diào)整劑量，但氨茶堿劑量偏大時(shí)需監(jiān)測(cè)血藥濃度?？死顾貢?huì)升高經(jīng)細(xì)胞色素P450系統(tǒng)代謝藥物的血清濃度，如華法林、麥角類生物堿、環(huán)孢素、雷尼替丁、苯妥英、溴隱亭、洛伐他汀、他克莫司等，與地高辛合用會(huì)提高后者的血藥濃度，應(yīng)進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)。被調(diào)查處方中，克拉霉素對(duì)臨床治療不利的藥物相互作用基本未見(jiàn)
3討論
用藥患者中有兒童和80歲以上老人，說(shuō)明書指出老年人的耐受性與年輕人相仿，因此，可以不減少劑量；國(guó)外有應(yīng)用克拉霉素（15mg/kg）治療7個(gè)月以下嬰兒合胞病毒性支氣管炎30例的報(bào)道，但其療效和安全性仍有待大樣本試驗(yàn)的證實(shí)。黎宏銳報(bào)道，克拉霉素治療兒童支原體肺炎療效滿意，未發(fā)現(xiàn)肝、腎功能異常等較嚴(yán)重的不良反應(yīng)。
用于清除HP感染，奧美拉唑腸溶片（蘇州中化藥品工業(yè)有限公司）說(shuō)明書推薦的劑量為三聯(lián)用藥：每次克拉霉素500 mg、阿莫西林1000 mg、奧美拉唑20 mg或每次克拉霉素250 mg、甲硝唑400 mg、奧美拉唑20 mg，用法均為每天2次。二聯(lián)用藥：克拉霉素500 mg（每天3次）、奧美拉唑40 mg（每人1次），口服。 HP只有在較強(qiáng)的酸性環(huán)境中才具有活性并造成潰瘍，因此，用于清除HP感染需聯(lián)用質(zhì)了泵抑制劑。本次調(diào)查發(fā)現(xiàn)，克拉霉素與質(zhì)子泵抑制劑聯(lián)用抗消化道潰瘍等的處方10張中與質(zhì)子泵抑制劑的二聯(lián)（克拉霉素250mg或500 mg,每天2次）以及與質(zhì)了泵抑制劑、甲硝唑三聯(lián)（克拉霉素500mg，每天2次）或與質(zhì)子泵抑制劑阿莫西林二聯(lián)（克拉霉素250mg，每天2次）的應(yīng)用均與推薦用法不符。用法不恰當(dāng)?shù)奶幏蕉鄟?lái)自急診內(nèi)科，另有1張來(lái)自普外科，消化內(nèi)科的用法則較為規(guī)范。Malfertheiner等指出，療程14 d的療效優(yōu)于10 d，10d優(yōu)于7 d，如能適當(dāng)延長(zhǎng)療程，可能會(huì)獲得更好的療效。奧美拉唑與阿莫西林無(wú)相互作用，而與克拉霉素有協(xié)同作用。抗HP的三聯(lián)用藥處方多為奧美拉唑或埃索美拉唑與克拉霉素、阿莫西林組合，只有1例聯(lián)用甲硝唑。有文獻(xiàn)報(bào)道，HP對(duì)甲硝唑耐藥已非常普遍，平均耐藥率為75．6％，對(duì)克拉霉素的耐藥率為27.6％，但阿莫西林的平均耐藥率僅為2.7％，說(shuō)明被調(diào)查處方中聯(lián)合用藥的處方是合理的。
上呼吸道感染通常是病毒感染引發(fā)的，但在感染第3天左右，大量被病毒感染的呼吸道纖毛柱狀上皮細(xì)胞變性、壞死、脫落，易發(fā)生細(xì)菌感染，故常加用抗菌藥。雖然也有馬劍寧等用克拉霉素 250mg、每天3次治療急性細(xì)菌性上呼吸道感染36例的嘗試，但畢竟樣本量太小，每天3次治療上呼吸道感染的用法缺乏可靠依據(jù)。調(diào)查發(fā)現(xiàn)，處方中常聯(lián)用維C銀翹片等清熱解毒類中成藥，高微華進(jìn)行過(guò)類似研究，急性上呼吸道感染者給予口服克拉霉素加金葉敗毒顆粒，總有效率為95.2％。
本次調(diào)查中有1張?jiān)\斷為慢性阻塞性肺炎的處方，用藥為克拉霉素（250mg，每天2次）加溴己新片。羅琳等研究指出，克拉霉素能抑制細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路分子ERK1 /2磷酸化水平，從而發(fā)揮抑制氣道黏液高分泌的作用，故認(rèn)為此處方是合理的。被調(diào)查處方的診斷中有12例慢性前列腺炎、2例附睪炎、4例淋巴結(jié)炎、1 例膽石癥、1例血精、1例靜脈炎，這些均超出了說(shuō)明書的適應(yīng)范圍。前列腺炎可能是由多種病原微生物引起的，克拉霉素對(duì)金黃色葡萄球菌、沙眼衣原體和解脲支原體等都有很強(qiáng)的殺滅作用，其14羥基的代謝物有較好的組織穿透性，在尿液及前列腺組織中濃度高。克拉霉素治療慢性前列腺炎的報(bào)道并不少見(jiàn)，胡斌和蘇貽洲等分別用克拉霉素緩釋片（0.5g，每天1次）、左氧氟沙星緩釋片（0.5g，每天1次）及單用克拉霉素（0.5 g，每天2次）治療慢性前列腺炎，都取得了滿意的效果。前者還指出，克拉霉素可以作為治療細(xì)菌性前列腺炎的首選。本次調(diào)查中克拉霉素治療慢性前列腺炎的用量均為250mg，每天2次，與報(bào)道的用法有出人。
本次調(diào)查中治療鼻咽炎的劑量幾乎全部為250mg，每天2次，符合說(shuō)明書的推薦用法。Rubin等報(bào)道，克拉霉素（500mg，每天 2次）治療2周后，化膿性鼻炎患者鼻分泌物的流變學(xué)等指標(biāo)與健康者相似，纖毛擺動(dòng)能力增加了30％。國(guó)內(nèi)應(yīng)用克拉霉素小劑量（250mg，每天1次）、長(zhǎng)周期（4一12周）治療慢性鼻咽炎的報(bào)道較多，并指出慢性鼻一鼻竇炎（CRS）是慢性炎性反應(yīng)，沒(méi)有致病菌的直接參與，對(duì)CRS治療的主要目標(biāo)是抗炎，而不是抗感染。克拉霉素主要通過(guò)影響中性粒細(xì)胞的功能及抑制各種炎性細(xì)胞因子，刺激纖毛活動(dòng)，恢復(fù)黏膜功能。國(guó)內(nèi)外報(bào)道與說(shuō)明書推薦的劑量及療程均有出人，這可能與具體的病情有關(guān)，即化膿性鼻炎以抗感染為主，而慢性鼻炎以抗炎為主，但文獻(xiàn)報(bào)道的治療方案的合理性仍需循證醫(yī)學(xué)的證實(shí)。
克拉霉素與氯吡格雷合用時(shí)，前者是CYP3A4抑制劑，而后者須經(jīng)CYP3A4激活才能發(fā)揮藥理作用，已有紅霉素可降低氯吡格雷抗血小板聚集作用的報(bào)道，因此，克拉霉素對(duì)氯吡格雷的影響也值得關(guān)注。CYP3A4底物秋水仙堿與克拉霉素聯(lián)用則可引發(fā)粒細(xì)胞缺乏癥。Cer6nimo一Pardo等報(bào)道，克拉霉素與硝苯地平聯(lián)用會(huì)發(fā)生代謝性相互作用，造成血管擴(kuò)張性休克。本次調(diào)查未發(fā)現(xiàn)上述相互作用的配伍，說(shuō)明本院醫(yī)生在克拉霉素使用中對(duì)臨床治療不利的聯(lián)用掌握較好。
有新觀點(diǎn)認(rèn)為，大環(huán)內(nèi)酯類聯(lián)用阝-內(nèi)酰胺類或喹諾酮類藥物治療一些嚴(yán)重或難治的感染效果良好。大環(huán)內(nèi)酯類對(duì)一些細(xì)菌的生物被膜有抑制作用，當(dāng)細(xì)菌的生物被膜被大環(huán)內(nèi)酯類破壞后，更利于阝-內(nèi)酰胺類抗生素發(fā)揮作用。呼吸內(nèi)科有數(shù)例與頭孢拉定、諾氟沙星或氧氟沙星等二聯(lián)使用治療急性支氣管炎，門診治療多為輕、中度感染，用法值得商榷。另有3例尿路感染患者，均聯(lián)用了左氧氟沙星注射液和注射用頭孢哌酮/舒巴坦，如此三聯(lián)用藥應(yīng)為不合理用藥。
總的說(shuō)來(lái)，臨床診斷與藥物的選擇較匹配，但用法、用量存在不少缺陷，少量處方在抗菌藥物聯(lián)用方面的合理性值得商榷。臨床醫(yī)生應(yīng)加強(qiáng)對(duì)藥品說(shuō)明書的學(xué)習(xí)，不常見(jiàn)的非推薦用法應(yīng)與藥房溝通。藥師也應(yīng)更新知識(shí)，更多地掌握適應(yīng)證以外的用法，將處方點(diǎn)評(píng)中發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題反饋給臨床，使藥物治療更趨合理。
摘自:現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生 2013年6月30日 第29卷第12期
尚茂林，李玉萍，李剛，柳森，柳樹(shù)根，汪慶飛，解光自（蚌埠醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院，安徽蚌埠 233040）
http://www.gzcq178.cn/klms/cmd.asp?act=tb&id=8&key=9cbed025
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